Am 24. November haben sie die Bund-Länder-Verwaltungsvereinbarung zur NCT-Erweiterung unterzeichnet: Bundesforschungsministerin Bettina Stark-Watzinger, Baden-Württembergs Wissenschaftsministerin Petra Olschowski sowie Vertreterinnen und Vertreter der Ministerien aus Bayern, Berlin, Nordrhein-Westfalen und Sachsen in Heidelberg. Bundesweit gewinnt das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) damit vier neue Standorte – Berlin, SüdWest (Tübingen/Stuttgart-Ulm), WERA (Würzburg mit den Partnern Erlangen, Regensburg und Augsburg) und West (Essen/Köln). Mit den schon bestehenden Standorten Heidelberg und Dresden kooperieren damit insgesamt sechs NCT-Standorte mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der Universitätsmedizin. Ziel ist es, modernste klinische Krebsforschung in Deutschland nachhaltig voranzubringen und hierdurch die Behandlungsergebnisse und Lebensqualität von Krebspatientinnen und -patienten zu verbessern.
WERA-Partner decken Versorgungsgebiet von rund acht Millionen Menschen ab
„Mit der Einrichtung des NCT wird eine neue Ära für die translationale Krebsforschung am Wissenschaftsstandort Deutschland eingeläutet“, kommentiert Prof. Hermann Einsele, Sprecher des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT WERA und Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am Universitätsklinikum Würzburg. „Wir sind sehr glücklich und auch etwas stolz, dass wir nun Teil des erweiterten NCT sind“, freut sich auch Prof. Wolfgang Herr, Stellvertretender Sprecher des NCT WERA und Direktor der Klinik für Innere Medizin III am Uniklinikum Regensburg.
Mit dem NCT WERA werde gerade im nordbayerischen Raum die Möglichkeit geschaffen, neueste Verfahren in der Diagnostik und Therapie von Krebserkrankung auch in der Fläche anzubieten. Die vier WERA-Partner decken ein Versorgungsgebiet von rund acht Millionen Menschen ab. „Durch die NCT-Förderung erhalten alle Krebspatientinnen und -patienten, auch jene aus vorwiegend ländlichen Gebieten, an den WERA-Standorten den bestmöglichen Zugang zu modernsten onkologischen Diagnostik- und Therapieverfahren sowie zu innovativen klinischen Studien“, so Herr weiter.
Nachwuchs erhält geschützten Freiraum für die Forschung
Und auch für junge Forschende stellt das NCT laut Hermann Einsele eine großartige Möglichkeit dar, Erkenntnisse aus den Grundlagenwissenschaften und aus der präklinischen Forschung in die Klinik zu übersetzen: „Die Nachwuchsforschung wird mit vielen neuen Positionen für forschungsorientierte Kolleginnen und Kollegen und neuen Karriereoptionen deutlich ausgebaut. Schließlich wird das NCT ‚protected time‘ ermöglichen, um Studienideen oder Forschungsvorhaben von jungen Ärztinnen und Ärzten in die Klinik zu bringen.“
Neueste Erkenntnisse rasch und flächendeckend in klinische Studien bringen
Die Bedeutung der Nachwuchsförderung aber auch der Translation verdeutlichte Privat-Dozentin Dr. Sophia Danhof vom Universitätsklinikum Würzburg im Rahmen der Podiumsdiskussion, die kurz vor der Unterzeichnung der Bund-Länder-Vereinbarung stattfand: „Wo in der Vergangenheit exzellente präklinische Forschung nicht oder nur unzureichend die klinische Anwendung erreicht hat, bündelt das NCT nun alle Kräfte, um Krebspatientinnen und -patienten die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse möglichst rasch und flächendeckend in klinischen Studien zugutekommen zu lassen. Das NCT beflügelt so die Translation deutscher Spitzenforschung in onkologische Hochleistungsmedizin ‚made in Germany‘“, so die Internistin und Forschungsgruppenleiterin am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie.
Konkret sollen im NCT WERA die Entwicklung neuer Krebsmedikamente und die auf den einzelnen Erkrankten zugeschnittene personalisierte Medizin weiter gestärkt werden. Schwerpunkte sein werden unter anderem der weitere Ausbau innovativer Immuntherapien („CAR-T-Zellen“) und die Entwicklung neuer molekularer Therapeutika.
Patientenvertretung fördert Verständnis patientenorientierter Forschung
„Als WERA-Verbund mit den Standorten Würzburg, Erlangen, Regensburg und Augsburg aktiver Teil des NCT zu sein, ermögliche erstmalig die gezielte Förderung gemeinsam entwickelter translationaler Projekte mit Fokus auf Investigator initiierten Studien, also von der universitären Wissenschaft initiierte Studien ohne kommerzielles Interesse, so Prof. Nina Ditsch, Leiterin des Brustzentrums am Universitätsklinikum Augsburg und Mitglied des NCT WERA-Direktoriums. „Darüber hinaus soll die enge Vernetzung mit Patientenvertretern verschiedenster Tumorentitäten insbesondere die frühe Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern und damit das Verständnis für eine patientenorientierte Forschung fördern.“
Auf hervorragende Vernetzung der CCC Allianz WERA zurückgreifen
Prof. Marianne Pavel, ebenfalls Mitglied des NCT WERA Direktoriums und Leiterin des Schwerpunkts Endokrinologie am Uniklinikum Erlangen, betont die hervorragende Vernetzung der WERA-Allianz. „Die über die letzten Jahre etablierten Strukturen des CCC WERA tragen wesentlich dazu bei, die gemeinsamen Ziele von NCT und CCC zu verwirklichen.“ Denn die von der Deutschen Krebshilfe als „Onkologisches Spitzenzentrum“ ausgezeichnete „Comprehensive Cancer Center Allianz WERA“ hat sich bereits 2019 zusammengeschlossen. Schon vor der Aufnahme ins NCT wurden in der CCC Allianz WERA jedes Jahr mehr als 10.000 Patientinnen und Patienten mit allen Arten von Tumorerkrankungen neu in gemeinsame klinische Studien eingebunden.
Prof. Ralf Bargou, Direktor des Comprehensive Cancer Center (CCC Mainfranken), Sprecher des CCC WERA und Mitglied des Direktoriums NCT WERA resümiert: „Für die gemeinsame Arbeit in der WERA-Allianz ist die Unterzeichnung der Bund-Länder-Verwaltungsvereinbarung zur NCT-Erweiterung ein weiterer wichtiger Meilenstein. Und es ist auch eine Anerkennung für die langjährige Aufbauarbeit, die hinter diesen gemeinsamen Strukturen steht. Die kommenden Projekte werden nun nochmals weiteren Anschub geben, um die Versorgung von Menschen mit Tumorerkrankungen in der WERA-Region zu verbessern. Genau das ist das Ziel der universitären Forschung und das kennzeichnet unsere gemeinsame Arbeit.“
Kontakt
Prof. Dr. Hermann Einsele, Sprecher des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT WERA und Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am Universitätsklinikum Würzburg, Tel.: +49 931 201-40000, einsele_h@ukw.de

Wie der menschliche Körper nutzen auch Pflanzen elektrische Signale zur Verarbeitung und Weitergabe von Informationen. Neben der Zellmembran spielt dabei die Membran der Zentralvakuole eine bedeutende Rolle. Vakuolen sind typisch für Pflanzenzellen. Sie sind mit Flüssigkeit gefüllte Blasen, fungieren als Speicher für Mineral- und Abfallstoffe und können bis zu 90 Prozent des Zellvolumens einnehmen.
In diesem Speicher lagern Pflanzen auch Kalzium-Ionen. Diese wiederum halten die elektrische Schaltstelle der Vakuole in Schach, den spannungsabhängigen Ionenkanal TPC1. Professor Rainer Hedrich, Leiter des Lehrstuhls für Molekulare Pflanzenphysiologie und Biophysik an der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg, hat diesen Ionenkanal 1987 mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik in seiner Postdoc-Zeit beim Nobelpreisträger Erwin Neher entdeckt.
Blockade des Kanals durch Bindung von Kalzium
Jahre intensiver Forschung haben gezeigt, dass Pflanzen, die eine hyperaktive Mutante des Ionenkanals tragen, hochgradig gestresst sind und dadurch schlechter wachsen. Darum ist es für Pflanzen lebenswichtig, die Aktivität des Kanals gut zu regulieren. Die Ackerschmalwand (Arabidopsis thaliana), die Modellpflanze der Genetik, deckelt die Kanalaktivität durch vakuoläre Kalzium-Ionen: Diese binden an den Kanal und erschweren damit dessen Öffnung.
Zur molekularen Entschlüsselung der Kalzium-Bindungsstellen des Arabidopsis-TPC1-Kanals haben die JMU-Pflanzenforscherinnen und Pflanzenforscher im vergangenen Jahrzehnt maßgeblich beigetragen. In ihrer neusten Publikation im Journal eLife gehen sie nun der Frage nach, ob es pflanzenartspezifische Variationen im TPC1-Gen gibt und wie sich diese Änderungen auf die Arbeitsweise des Kanals und damit auf die elektrische Erregbarkeit der Vakuole auswirken.
Ackerbohne besitzt hyperaktive Kanalvariante
„Durch weltweite Sequenzierungsprogramme haben wir Einblick in die Genome einer steigenden Zahl von Wild- und Kulturpflanzen“, sagt JMU-Professorin Irene Marten. „So kamen wir erstmals artspezifischen Abweichungen in der Kalzium-Bindestelle des TPC1-Kanals auf die Spur.“
Bei der Suche nach Varianten erregten Vertreter der Hülsenfrüchtler, zum Beispiel die landwirtschaftlich genutzte Ackerbohne (Vicia faba), das größte Interesse. In Patch-Clamp-Untersuchungen belegte Dr. Jinping Lu, die Erstautorin der eLife-Studie, dass bei der Ackerbohne der TPC1-Kanal sehr viel aktiver und damit stärker geöffnet ist als bei der Ackerschmalwand. Die Hyperaktivität des Ackerbohnen-Kanals löst bei den Vakuolen wiederum eine elektrische Hypererregbarkeit aus.
„Um der molekularen Ursache für das Hyperaktivitätssyndrom auf die Spur zu kommen, haben wir Bereiche aus der Pore des Ackerbohnen-Kanals in den Arabidopsis-Kanal verpflanzt“, erklärt Irene Marten den Versuchsansatz. Diese Idee war erfolgreich; die Arabidopsis/Ackerbohnen-Kanalchimäre war ähnlich hyperaktiv wie der Spenderkanal aus der Ackerbohne. „Damit konnten wir die Hyperaktivität des Ackerbohnen-Kanals der Unempfindlichkeit der Pore gegenüber hemmenden Kalzium-Ionen zuschreiben“, so Rainer Hedrich.
Strukturbiologen fanden Grund für Hyperaktivität
Um den genauen Mechanismus zu verstehen, suchte das Würzburger Team erneut die bewährte Zusammenarbeit mit den Strukturbiologen Professor Robert M. Stroud und Dr. Sasha Dickinson von der University of California San Francisco (UCSF). Das Expertenduo erstellte umgehend ein 3D-Modell des Ackerbohnen-Kanals und verglich diesen mit der zuvor bestimmten Struktur des Arabidopsis-Kanals.
Es zeigte sich, dass bei der Ackerbohne Aminosäurereste im vakuolären Eingangsbereich der Kanalpore aus dem Ionentransportweg weggeklappt sind. Dadurch können die Kalzium-Ionen nicht mehr binden und die Kanalöffnung unterdrücken. Das hat aber keinen Einfluss darauf, welche Kationen der TPC1-Kanal durchlässt, wie JMU-Privatdozent Ulrich Terpitz und seine Mitarbeiterin Dr. Sabine Panzer vom Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik zeigten.
Ackerbohnenkanal: hyperaktiv, aber stressfrei
Obwohl der Ackerbohnen-TPC1-Kanal länger geöffnet ist, sind die Ackerbohnen nicht gestresst und wachsen normal. „Welche Mechanismen nutzt die Ackerbohne, um die TPC1-Kanalaktivität auf ein erträgliches Maß zu dimmen und somit keinen Schaden zu erleiden? Oder zieht die Ackerbohne gar einen Vorteil aus dem leichter aktivierbaren, gegen Kalzium unempfindlichen TPC1-Kanal und kann sich damit besser an bestimmte Umweltbedingungen anpassen?“ Mit diesen Fragen umreißt Irene Marten, wie die nächsten Forschungsschritte des Teams aussehen.

Publikation
Vicia faba SV channel VfTPC1 is a hyperexcitable variant of plant vacuole Two Pore Channels. eLife, 22. November 2023, https://elifesciences.org/articles/86384
Kontakt
Prof. Dr. Irene Marten, Lehrstuhl für Molekulare Pflanzenphysiologie und Biophysik, Universität Würzburg, irene.marten@uni-wuerzburg.de

In einer aktuellen Studie untersucht ein Team um den Würzburger Botaniker Kenji Fukushima die genomische Struktur der fleischfressenden Kannenpflanze Nepenthes gracilis und zeigt, wie Polyploidie – das Phänomen, mehr als zwei Chromosomensätze in Zellen zu besitzen – zu evolutionären Innovationen beiträgt. Fukushima leitet eine Arbeitsgruppe am Lehrstuhl für Botanik I der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU).
Die Ergebnisse der Studie wurden jetzt in der Fachzeitschrift Nature Plants veröffentlicht.
Auf den Spuren der Subgenom-Dominanz
Pflanzengenome sind bekannt für ihre komplexe Struktur, und die Untersuchung polyploider Genome mit mehreren Chromosomensätzen ermöglicht es den Forschenden, tiefgreifende Fragen der Genetik zu beantworten. "Unsere Ergebnisse liefern nicht nur wichtige Einblicke in die adaptive Landschaft des Nepenthes-Genoms, sondern erweitern auch unser Verständnis darüber, wie Polyploidie die Evolution neuer Funktionen anregen kann", erklärt Professor Victor Albert von der University at Buffalo. Albert ist einer der Co-Autoren der Studie.
Eine zentrale Frage betrifft den Mechanismus der so genannten Subgenom-Dominanz, der die Erhaltung und Ausprägung von Genen über mehrere Chromosomensätze hinweg beeinflusst.
Dieser Prozess führt häufig zu einem dominanten Subgenom, das reicher an Genen ist. Bei rezessiven Subgenomen hingegen gehen Gene verloren. In ihrer Studie konzentrierten sich Fukushima und sein Team auf die bisher unbekannte genomische Struktur von Nepenthes gracilis und untersuchten die komplexen Beziehungen zwischen den Subgenomen.
Rezessive Subgenome als innovative Triebfedern
Mit Hilfe moderner Hochdurchsatz-Sequenzierungstechniken und bioinformatischer Analysen konnten die Forschenden bei der tropischen Kannenpflanze eine dekaploide Genomstruktur – also zehn Chromosomensätze in einer Zelle – nachweisen. Dabei stießen sie auf eine klare Signatur der Subgenom-Dominanz, die zu einem dominanten und vier rezessiven Subgenomen führte.
"Interessanterweise stellte sich jedoch heraus, dass es die rezessiven Subgenome sind, die mit neuen Genen angereichert sind. Diese überraschende Entdeckung lässt vermuten, dass die rezessiven Subgenome einen wichtigen Beitrag zur evolutionären Anpassung der Pflanze leisten", sagt Kenji Fukushima. Dies gelte insbesondere für Merkmale wie die Kannenblätter, die zum Insektenfang verwendet werden, und die Zweihäusigkeit (Diözie), also das Vorhandensein getrennter männlicher und weiblicher Pflanzen.
In weiteren Analysen identifizierte das Team spezifische Gene auf den rezessiven Subgenomen, die mit diesen einzigartigen Merkmalen in Verbindung gebracht werden können. Ein interessantes Beispiel ist ein männlich-spezifisches Gen auf dem neu identifizierten Y-Chromosom, das eine entscheidende Rolle bei der Diözie spielen könnte. Außerdem entdeckten die Forschenden eine Gruppe von Genen, die speziell in den Fangkannen exprimiert werden und die wahrscheinlich zur Evolution des Fleischfressens bei Nepenthes beitragen.
Mögliche Anwendungen in der Landwirtschaft
Neben der Erforschung der Genetik von Nepenthes gracilis trägt die Studie zum allgemeinen Verständnis bei, welche Rolle Polyploidie bei der Evolution spielt und wie neue Gene entstehen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten auch in anderen Bereichen der Pflanzenforschung Anwendung finden und verbessern unser Verständnis von pflanzlichen Genomen und wie Pflanzen komplexe und neuartige Merkmale ausbilden können. Die Ergebnisse erlauben Rückschlüsse auf Pflanzenvielfalt und Anpassung im Allgemeinen und können etwa wertvolle Beiträge zur Landwirtschaft leisten.
„Gerade dort sind Mechanismen des Nährstofftransports und der Fortpflanzung von größtem Interesse“, erklärt Kenji Fukushima. Die Erkenntnisse aus der Studie könnten dazu beitragen, diese Prozesse besser zu verstehen und somit zu einer nachhaltigen und effizienten landwirtschaftlichen Praxis beitragen.
Originalpublikation
Franziska Saul, Mathias Scharmann, Takanori Wakatake, Sitaram Rajaraman, André Marques, Matthias Freund, Gerhard Bringmann, Louisa Channon, Dirk Becker, Emily Carroll, Yee Wen LowCharlotte Lindqvist, Kadeem J. Gilbert, Tanya Renner, Sachiko Masuda, Richter, Vogg, Shirasu, Todd P. Michael, Rainer Hedrich, Victor A. Albert, Kenji Fukushima: Subgenome dominance shapes novel gene evolution in the decaploid pitcher plant Nepenthes gracilis. In: Nature Plants, 23. November 2023. Doi: 10.1038/s41477-023-01562-2
Kontakt
Dr. Kenji Fukushima, Lehrstuhl für Molekulare Pflanzenphysiologie und Biophysik - Botanik I, E-Mail: kenji.fukushima@uni-wuerzburg.de